Description
Autant de nombreux descripteurs physicochimiques et diverses métriques permettent de mesurer une similarité (distance) entre molécules de faible poids moléculaires, autant la comparaison tridimensionnelle de macromolécules reste un domaine de recherches peu exploré. Il est pourtant crucial de pouvoir comparer des protéines entre elles, et notamment leurs sites de liaisons à des candidats médicaments. En effet, de nombreuses approches chémogénomiques sont en ce moment développées afin de prédire à grande échelle les ligands possibles de multiples protéines et de prévoir ainsi leurs profils biologiques. On peut considérer que deux protéines présentant des sites de liaisons similaires ont de fortes chances de reconnaître les mêmes ligands. Il devient ainsi possible de prévoir les ligands d'une protéine nouvelle par simple calcul de distance avec des sites de liaisons de protéines pour lesquels des ligands sont connus. Nous avons développé un nouvel algorithme [1] permettant l'alignement structural et la comparaison quantitative de ces sites de liaisons. Un site de liaison putatif est transformé en un vecteur de 640 réels par projection de 8 propriétés physicochimiques des acides aminés délimitant le site de liaison sur une sphère discrétisée en 80 triangles et placée au centre du site. Notre approche permet un alignement structural rapide et une comparaison quantitative de sites différents par mesure d'une distance normalisée (allant de 0 à 1) entre chacun des 8 descripteurs sur les 80 triangles représentatifs. Nous avons pu ainsi définir une valeur seuil de similarité à partir de laquelle deux sites actifs peuvent être considérés comme similaires. Diverses applications de cette méthode seront présentées: annotation fonctionnelle de protéines, comparaison de sites de liaisons à l'ATP, prédiction de cibles secondaires pour des médicaments connus.
